通用名:甲磺酸伊馬替尼

　　英文名:Glivec

　　性狀

　　甲磺酸伊馬替尼的化學名稱為4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽，分子式為C29H31N7O·CH4SO3，分子量為589.7。

　　本品膠囊內容物為白色至類白色粉末。

　　藥理作用

　　甲磺酸伊馬替尼在體內外均可在細胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細胞系細胞、Ph染色體陽性的慢性粒細胞白血病和急性淋巴細胞白血病病人的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。此外，甲磺酸伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子（PDGF）受體、干細胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細胞因子介導的細胞行為。

　　臨床前和臨床數據提示，有些病人可通過不同的機制產生耐藥性。

　　臨床研究

　　注1：細胞遺傳學反應指標 ：相應細胞遺傳學療效包括完全反應和部分反應。完全反應 ：分裂細胞中Ph染色體陽性細胞消失。部分反應 ：分裂細胞中，Ph染色體陽性細胞為1-35%。

　　對Ph染色體陽性的慢性粒細胞白血病急變期（髓性原始細胞危象）、加速期和經α-干擾素治療失敗的慢性期患者進行了三組開放、非對照性的II期臨床研究。

　　臨床研究病例中，40%患者的年齡≥ (greater than or equal to) 60歲，10-12%≥ (greater than or equal to) 70歲。

　　加速期 ：（235例，其中63%患者在加速期已接受過其他治療，235例患者中77例接受甲磺酸伊馬替尼400 mg，每日1次 ；158例接受600 mg，每日1次）。結果63%患者獲得確切的血液學反應，28%患者獲得完全血液學反應，21%患者獲得主要細胞遺傳學反應（即分裂中Ph染色體陽性細胞減少到<35%，14%獲得完全細胞遺傳學緩解。以血液學緩解為主要終點的分析，發現400 mg和600 mg劑量組之間無明顯差異，但600 mg劑量組的細胞遺傳學反應改善更明顯，其持續時間更長。本研究中，600 mg劑量組的疾病出現進展所需的時間明顯不同。

　　急變期（髓性原始細胞危象） ：（260例，95例[37%]在進入加速期或急變期后均已接受過化療，另165例[63%]此前未接受過化療。223例開始治療的劑量為600 mg, 每日1次）。以不同的完全血液學反應作為主要療效進行統計，26%獲得了肯定的血液學反應（未接受過治療患者為30%，經過治療的患者為19%），13.5%患者觀察到主要細胞遺傳學反應。未接受和接受過治療的患者的中位存活時間分別為7.1和5.2個月。

　　干擾素治療失敗的患者（慢性期） ：（532例，開始劑量400 mg，每日1次）患者的49%獲得了主要細胞遺傳學反應，30%獲得了完全反應，88%獲得了完全血液學反應。

　　藥代動力學

　　本研究的藥代動力學系單劑量口服25-1000 mg甲磺酸伊馬替尼并達穩態后測定。

　　甲磺酸伊馬替尼劑量在25-1000 mg范圍內，其平均曲線下面積（AUC）的增加與劑量間存在比例性關系。重復給藥的藥物累積量可達穩態時的1.5-2.5倍。成人人群藥代動力學研究表明，性別對藥代動力學無影響，體重的影響也可忽略而不計。

　　吸收

　　膠囊劑的平均絕對生物利用度為98%，口服1次甲磺酸伊馬替尼后血漿AUC的變異系數波動在40-60%之間。與空腹時比較，高脂飲食后本藥吸收率減少甚微（Cmax減少11%，Tmax延長），AUC略減少（7.4%）。

　　分布

　　約95%與血漿蛋白結合，絕大多數是與白蛋白結合，少部分與α-酸性糖蛋白結合，只有極少部分與脂蛋白結合。整個機體內的總體分布濃度較高，分布容量為4.9 L/kg體重，但紅細胞內分布比率較低。體內組織中有關藥物分布情況僅來源于臨床前的資料。腎上腺和性腺中攝取水平高，中樞神經系統中攝取水平低。

　　代謝

　　人體內主要循環代謝產物是N-去甲基哌嗪衍生物，在體外其藥效與原藥相似。該代謝物的血漿AUC是原藥甲磺酸伊馬替尼AUC的16%。甲磺酸伊馬替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制劑，因此，可影響同時給予藥物的代謝。

　　排泄

　　甲磺酸伊馬替尼的清除半衰期為18小時，其活性代謝產物半衰期為40小時，7天內約可排泄所給藥物劑量的81%，其中從大便中排泄68%，尿中排泄13%。約25%為原藥（尿中5%，大便中20%），其余為代謝產物，大便和尿中活性代謝產物和原藥的比例相似。

　　肝腎功能衰竭

　　對肝、腎功能衰竭病人未進行過臨床研究，這些患者應用甲磺酸伊馬替尼時要謹慎。已知甲磺酸伊馬替尼的排泄很少經腎臟，估計腎功能衰竭患者服用不會出現問題。

　　適應癥

　　用于治療慢性粒細胞白血病(CML)急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者；不能手術切除或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤（GIST）患者。

　　用法用量

　　開始劑量 ：對慢性粒細胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600 mg/日 ；對干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術切除或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤（GIST）患者，推薦劑量為400 mg/日，均為每日1次口服，宜在進餐時服藥，并飲一大杯水，只要有效，就應持續服用。

　　如果血象許可，沒有嚴重藥物不良反應，在下列情況下劑量可考慮從400 mg/日增加到600 mg/日，或從600 mg/日增加到800 mg/日（400 mg，分2次服用）：疾病進展、治療至少3個月后未能獲得滿意的血液學反應，已取得的血液學反應重新消失。

　　下列情況中必須調整劑量 ：如治療過程中出現嚴重非血液學不良反應（如嚴重水潴留），宜停藥，直到不良反應消失，隨后再根據該不良反應的嚴重程度調整劑量。

　　嚴重肝臟毒副作用時劑量的調整 ：如膽紅質升高超過正常范圍上限3倍或轉氨酶升高超過正常范圍上限5倍，宜停藥，直到上述指標分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。

　　中性粒細胞減少或血小板減少時劑量的調整 ：加速期或急變期 ：如果出現嚴重中性粒細胞和血小板減少（中性粒細胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L，建議劑量減少到400 mg/日。如果血細胞持續減少2周，則進一步減少劑量到300 mg/日，如血細胞持續減少4周，宜停藥，直到中性粒細胞≥ (greater than or equal to) 1.0×109/L和血小板≥ (greater than or equal to) 20×109/L。再用時劑量為300 mg/日。

　　α-干擾素治療失敗后慢性期患者 ：當中性粒細胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時宜停藥，僅在中性粒細胞≥ (greater than or equal to) 1.5×109/L和血小板≥ (greater than or equal to) 75×109/L時再恢復用藥，劑量為400 mg/日，如中性粒細胞或血小板重新減少到上述數值時，再恢復用藥時劑量減至300 mg/日。

　　兒童和青少年 ：尚無18歲以下患者使用甲磺酸伊馬替尼治療的安全性和有效性臨床資料。

　　肝功能衰竭患者的劑量 ：有肝功能損害者甲磺酸伊馬替尼的血漿濃度可以升高，因此這些患者用本藥時要謹慎，目前尚無肝功能損害患者使用甲磺酸伊馬替尼的臨床資料，無法提出劑量調整的建議。

　　腎功能衰竭和老年患者的劑量 ：已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低，而年齡對甲磺酸伊馬替尼的藥代動力學無明顯影響，由于尚未在腎功能損害患者中進行過臨床試驗，故無法提出劑量調整的建議。

　　不良反應

　　多數患者在服用甲磺酸伊馬替尼期間會出現一些不良反應，但絕大多數屬輕到中度。考慮到疾病本身也會產生癥狀，常難以明確他們的因果關系。臨床試驗過程中，因藥物相關的不良反應而停藥者，在α-干擾素治療失敗的慢粒慢性期患者中僅占1%，加速期中約占2%，慢粒急變期占5%。

　　最常見與藥物治療相關的不良事件有輕度惡心（50-60%），嘔吐，腹瀉、肌痛及肌痙攣，這些不良事件均容易處理。所有研究中均報告有浮腫和水潴留，發生率分別為47-59%和7-13%，其中嚴重者分別為1-3%和1-2%。大多數患者的浮腫表現為眶周和下肢浮腫，也有報告為胸水、腹水、肺水腫和體重迅速增加的，此時通常暫停藥，用利尿劑或給予某些支持治療。個別患者情況嚴重，甚至威脅生命。有1例慢粒急變患者因并發胸水、充血性心力衰竭和腎功能衰竭的復雜臨床情況而死亡。這些不良反應的發生率與劑量有一定關系，多見于每天≥ (greater than or equal to) 600 mg時。

　　按系統器官分類及發生的頻度，將不只是發生于個別患者的不良反應羅列如下。頻度的定義為很常見>10%，常見>1%≤ (smaller than or equal to) 10%，偶見>0.1%≤ (smaller than or equal to) 1%，罕見>0.01%≤ (smaller than or equal to) 0.1%，非常罕見≤ (smaller than or equal to) 0.01%（CIOMS分類法）。

　　全身性異常 ：

　　很常見 ：水潴留（10%）和周身浮腫（兩者共51%）。

　　常見 ：發熱、疲勞、乏力、畏寒和體重增加。

　　不常見 ：不適、出血和體重減輕。

　　傳染病/感染 ：

　　不常見 ：敗血癥、肺炎、單純皰疹、帶狀皰疹和上呼吸道感染。

　　血液與淋巴系統異常 ：

　　很常見 ：中性粒細胞減少（14%）、血小板減少（14%）和貧血（11%）。

　　常見 ：發熱性中性粒細胞減少、全血細胞減少。

　　代謝和營養失衡 ：

　　常見 ：食欲不振。

　　不常見 ：脫水、高尿酸血癥、低鉀血癥、高鉀血癥，低鈉血癥、食欲增加。

　　精神異常 ：

　　不常見 ：抑郁癥。

　　神經系統異常 ：

　　很常見 ：頭痛（11%）。

　　常見 ：頭暈、味覺障礙、感覺異常、失眠。

　　不常見 ：出血性卒中、暈厥、周圍神經病變、感覺減退、嗜唾、偏頭痛。

　　眼異常 ：

　　常見 ：結膜炎、流淚增多。

　　不常見 ：眼刺激癥狀、視力模糊、結膜出血、眼干、眶周浮腫。

　　耳和迷路異常 ：

　　不常見 ：頭暈。

　　心臟異常 ：

　　不常見 ：心力衰竭、肺水腫、心動過速。

　　血管異常 ：

　　不常見 ：血腫、高血壓、低血壓、潮紅、四肢發冷。

　　呼吸道、胸和縱隔異常:

　　常見 ：胸水、鼻衄。

　　不常見 ：呼吸困難、咳嗽。

　　消化系統異常 ：

　　很常見 ：惡心（56%）、嘔吐（33%）、腹瀉（24%）、消化不良（12%）。

　　常見 ：腹痛、腹脹、脹氣、便秘、口干。

　　不常見 ：胃腸道出血、黑便、腹水、胃潰瘍、胃炎、胃食道反流、口腔潰瘍。

　　肝膽系統異常 ：

　　不常見 ：黃疸、肝酶升高、高膽紅質血癥。

　　皮膚和皮下組織異常 ：

　　很常見 ：周身浮腫（30%）、皮炎/濕疹/皮疹（共25%）。

　　常見 ：臉腫、眶周腫、瘙癢、紅皮癥、皮膚干燥、脫發、盜汗。

　　不常見 ：瘀斑、多汗、蕁麻疹、指甲斷裂、光過敏反應、紫癜。

　　骨骼肌、結締組織和骨異常 ：

　　很常見 ：肌痙攣、疼痛性肌痙攣（33%）、骨骼肌肉痛包括關節腫脹（25%）。

　　不常見 ：坐骨神經痛。

　　腎和泌尿系統異常 ：

　　不常見 ：腎衰、肌酐升高。 生殖系和乳房異常 ：

　　不常見 ：男性乳房女性化、乳房腫大、陰囊水腫。

　　實驗室檢查異常

　　所有研究均報告有血細胞減少，尤其是中性粒細胞和血小板減少，以≥ (greater than or equal to) 750 mg/日的大劑量時發生率為高（I期研究），然而血細胞減少的發生率也明顯取決于病期，3或4度的中性粒細胞減少（ANC<1.0×109/L）和血小板減少（<50×109/L），在急變期和加速期發生率分別為58-62%和42-58%，相比之下在慢性期分別只有33%和17%，前者為后者的2-3倍。4度中性粒細胞減少（ANC<0.5×109/L）和血小板減少（<10×109/L）發生率分別只有8%和1%。中性粒細胞和血小板減少發生的中位數持續時間分別為2-3周和3-4周，僅少數病例需為此而長期停藥。

　　嚴重的轉氨酶或膽紅質升高少見（<3%病例，常需減量或停藥（中位數持續時間約為1周），只有不到0.5%患者由此而長期停藥。有1例加速期患者死于急性肝功能衰竭，但該例患者尚不能排除大劑量撲熱息痛與甲磺酸伊馬替尼的藥物相互反應的結果。

　　禁忌癥:對本藥活性物質或任何賦形劑成份過敏者禁用。

　　注意事項

　　一開始治療就應由對慢性粒細胞白血病有治療經驗的醫師進行。

　　大約有1-2%服用甲磺酸伊馬替尼的患者發生嚴重水潴留（胸水、浮腫、肺水腫和腹水），因此建議定期監測體重，如用藥過程中體重出乎意料地快速增加，應作詳細檢查，必要時采取適當支持治療和處理措施。

　　水潴留可以加重或導致心衰，目前尚無嚴重心衰者（按紐約心臟學會分類法的III-IV級）臨床應用甲磺酸伊馬替尼的經驗。對這些患者用本藥要謹慎。

　　肝功能衰竭患者甲磺酸伊馬替尼的量可能會增加，有肝功損害者慎用本藥。

　　有關本藥安全性和有效性的長期臨床資料尚有限。

　　臨床前研究表明，甲磺酸伊馬替尼不易通過血腦屏障。尚未在人體進行過研究。

　　甲磺酸伊馬替尼治療第1個月宜每周查1次全血象，第2個月每2周查1次，以后則視需要而定（如每2－3個月查1次）。若發生嚴重中性粒細胞或血小板減少，應調整劑量。

　　開始治療前應檢查肝功能（包括轉氨酶、膽紅質和堿性磷酸酶），隨后每月查1次或根據臨床情況決定，必要時宜調整劑量。

　　對駕駛員和機器操縱者能力的影響 尚無有關對駕駛員或機器操縱者能力可能發生的影響的信息和資料。

　　孕婦及哺乳期婦女用藥

　　妊娠 ：動物研究表明本藥對生殖系統有毒性作用，但目前尚缺乏孕婦使用的資料，對胎兒可能的毒性目前不詳。除非使用后可能的好處大于對胎兒/嬰兒的危害，否則妊娠期間不宜應用。如妊娠期間服用甲磺酸伊馬替尼，必須告訴其對胎兒可能的危害。生育期婦女在服用甲磺酸伊馬替尼期間應勸其同時進行有效的避孕。

　　哺乳 ：在動物實驗中，甲磺酸伊馬替尼及其代謝產物大量從乳汁中排出，但未進行過人體研究，用甲磺酸伊馬替尼的婦女不應哺乳。

　　兒童用藥

　　個別樣本中，兒童血漿濃度可升高1.5- 2倍，這一數據尚不足以作為推薦兒童藥物劑量的依據。

　　老年患者用藥

　　已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低，而年齡對甲磺酸伊馬替尼的藥代動力學無明顯影響。

　　藥物相互作用

　　可改變甲磺酸伊馬替尼血漿濃度的藥物

　　CYP3A4抑制劑 ：健康志愿者同時服用單劑酮康唑（CYP3A4抑制劑）后，甲磺酸伊馬替尼的藥物暴露量大大增加（平均最高血漿濃度和曲線下面積可分別增加26%和40%，因此同時服用甲磺酸伊馬替尼和CYP3A4抑制劑（如酮康唑、伊曲康唑、紅霉素和克拉仙）時必須謹慎。

　　CYP3A4誘導劑 ：在臨床研究中發現，同時給予苯妥英藥物后，甲磺酸伊馬替尼的血漿濃度降低，療效減低。其它誘導劑如地塞米松、卡他咪嗪、利福平、苯巴比妥和含有St John麥汁浸膏制劑等，可能有類似問題，但尚未進行專門研究，因此同時服用這些藥物時須謹慎。 甲磺酸伊馬替尼可使下列藥物改變血漿濃度 甲磺酸伊馬替尼使辛伐他丁（CYP3A4底物）的平均Cmax和AUC分別增加2倍和3.5倍。當同時服用本藥和治療窗狹窄的CYP3A4底物（如環孢素、哌咪清）時應謹慎。甲磺酸伊馬替尼可增加經CYP3A4代謝的其他藥物（如苯二氮類、雙氫吡啶、鈣離子拮抗劑、和HMG－COA還原酶抑制劑等）的血漿濃度。

　　在與抑制CYP3A4活性相似的濃度下，甲磺酸伊馬替尼還可在體外抑制細胞色素P450異構酶CYP2D6的活性，因此在與甲磺酸伊馬替尼同時服用時，有可能增加全身與CYP2D6底物的接觸量，盡管尚未作專門研究，用藥時仍應謹慎。

　　甲磺酸伊馬替尼在體外還可抑制CYD2C9和CYD2C19的活性，同時服用華法令后可見到凝血酶原時間延長。因此在甲磺酸伊馬替尼治療的始末或更改劑量時，若同時在用雙香豆素，宜短期監測凝血酶原時間。

　　應告知病人避免使用含有撲熱息痛的非處方藥和處方藥。

　　藥物過量

　　劑量超過800 mg的經驗尚少，也無劑量過量的病例報告。若發生過量，應密切觀察病人，并給予適當的支持治療。

　　貯藏/有效期 宜保存在30°C以下。有效期2年。

　　規  格:100mg*120s/合

　　制造商: 諾華

TAG：格列衛 白血病 胃腸道間質腫瘤 GIST